嘉靖二十七年(1548)，嚴嵩接任首輔。從此至嘉靖四十一年(1562)，他任內(nèi)閣首輔長達十五年。嘉靖皇帝是一個極難侍候的主兒。真所謂伴君如伴虎，嚴嵩能在性情暴躁、恩威不測、果于刑戮的朱厚身邊待上這么長時間實屬不易。嚴嵩任首輔的這十五年，正是“南倭北虜”最為嚴重的時期，所有朝政基本上都圍繞著這一南一北的邊患展開。

“北虜”問題，即蒙古部落對明帝國北疆的威脅，自明初以來一直存在。到了嘉靖年間，尤其是嘉靖中期以后，北部邊患達到了極點。俺答等部落連年入寇，山西、陜西、甘肅、北直隸等邊境地區(qū)慘遭殺掠，京師幾度戒嚴。對于“北虜”問題，嚴嵩采取了較為現(xiàn)實的態(tài)度。他認為當前敵強我弱，只宜防守，不宜出擊。因而當曾銑及夏言等人主張收復(fù)河套時，他持反對意見。

嘉靖二十九年(1550)六月，俺答率數(shù)萬鐵騎入侵大同，明軍抵擋不住。不久，俺答的部隊到了古北口外，等待時機破關(guān)而入。

俺答見古北口難以攻破，就抄小道從黃榆溝破墻入關(guān)，長驅(qū)直入，分兵劫掠密云、懷柔、三河、昌平等京東州縣，京師戒嚴。隨后，俺答進駐通州潞河?xùn)|岸，窺視京師，舉朝震恐。八月十九日，俺答自通州渡過白河，兵逼京師城下，要求朝廷準許其三千貢使進入京城，賜其幣帛，然后解圍。嘉靖皇帝極為恐慌，連忙召集首輔嚴嵩、大學(xué)士李本和禮部尚書徐階進西苑商討對策。

在這危急時刻，嚴嵩拿不出主意，只是一味安慰嘉靖皇帝：“此搶食賊耳，不足患。”徐階嚴肅地反駁說：“現(xiàn)在俺答在城下殺人放火，怎么能說是‘搶食’呢？皇上是要我們商討出御敵的辦法來！”嚴嵩知道在這個危難時刻，如果自己的意見不符合皇帝心意，或因自己的意見而壞了事，則難以保全身家性命。明代掌管邊夷封貢之事的是禮部，于是他說：“此禮部事！”把責(zé)任推給了禮部尚書徐階。

徐階提出緩兵之計，即要求俺答先退兵，再派和平使臣持蒙文奏表上奏，按規(guī)定的程序入朝。這樣拖延一下時間，等四方援兵趕到后，就戰(zhàn)守有備了。嘉靖皇帝很贊賞徐階的這個方案，從此對徐階有了好感，而對嚴嵩則略有疏遠之意。

兵部按徐階的方略，一面遣使致書俺答，一面加強防守。俺答看到“以兵脅貢”不成，明軍各地援兵又相繼趕到，怕被斷了后路，于是于八月二十三日開始撤兵。自八月十九日至二十三日，北京城被俺答圍困了五天，城外無數(shù)房舍被燒毀，大量人口及財物被掠奪，京畿地區(qū)化為一片焦土。這是自“土木之變”后朝廷受到來自蒙古的最為慘痛的失敗。因該年為庚戌年，故史稱“庚戌之變”。

當“北虜”威逼京師之際，明帝國的財賦重地東南沿海一帶的倭寇之患也日趨嚴峻。倭寇之患明初即有，到了嘉靖朝，尤其是嘉靖中后期也即嚴嵩掌權(quán)時期，倭患最為酷烈。

嘉靖時期倭寇的猖獗是與當時的國內(nèi)外形勢和明政府的政策分不開的。明中葉以來，國際間的貿(mào)易日趨發(fā)達，中國與日本、南洋諸國及葡萄牙等西方國家間的貿(mào)易來往日趨密切。發(fā)達的海外貿(mào)易帶來了豐厚的利潤，東南沿海一帶的居民投身其中，倚為生計，成為一股不可抗拒的潮流。然而，明初以來，政府一直實行海禁政策，不許民眾私自出海貿(mào)易，沿海民眾只能偷偷摸摸地出海，并逐漸形成了一些海上武裝集團，與日本的一些海商、浪人等勾結(jié)在一起，以武力為后盾，亦商亦寇，在東南沿海一帶從事貿(mào)易活動，并不時進行剽掠。沿海居民，尤其是一些豪門大族常參與其間。

嘉靖初年，因日本爭貢事件，朝廷裁撤了浙江、福建二市舶司，實行更為嚴厲的海禁政策。夏言任首輔期間，任用朱紈總督閩浙剿倭事宜。朱紈執(zhí)法過嚴，斬殺過濫，激化了矛盾，引起了浙閩豪門巨室及其朝中代理人的激烈反對，最后被迫自殺。于是，倭寇的活動更加猖獗。

嚴嵩對倭寇的認識較為清醒，他認為倭寇是由于浙江、福建沿海居民下海通番謀利所致。其中只有很少一部分是真正的倭寇，而大部分是東南沿海的普通居民。因而他主張寬海禁。海禁一開，沿海居民可以合法地進行海外貿(mào)易，獲取利益，就不會為亂了。很多以前的“海寇”也就轉(zhuǎn)變?yōu)椤昂Ｉ獭绷恕Ａ硪环矫妫舱J識到倭寇中確實有一部分是完全從事劫掠活動的，朝廷對這樣一些賊寇要堅決打擊。但數(shù)年來由于朝廷在派將領(lǐng)剿除倭寇時號令不一，事權(quán)不專，往往失利。嚴嵩推薦趙文華、胡宗憲等督師平倭，賦予他們專事權(quán)，以免受地方官掣肘。趙文華、胡宗憲等又先后網(wǎng)羅了一批將才，如戚繼光、俞大猷、譚綸等人。嘉靖三十五年(1556)八月，浙江最大的倭寇首領(lǐng)徐海被殺，所部也被全殲，倭寇受到重創(chuàng)。嘉靖三十八年(1559)十一月，胡宗憲采取剿撫兼施的策略，將倭寇頭子王直擒殺。至此，浙江一帶的倭寇基本被肅清，倭寇活動的重點轉(zhuǎn)移到閩粵沿海，但勢力已大不如前了。在平定浙江的倭寇之亂后，趙文華、胡宗憲等加官晉爵，但他們沒有忘記嚴嵩對他們的提拔之恩，因而把部分功勞歸到了嚴嵩身上。趙文華對皇帝說，他和胡宗憲采取的策略，都是嚴嵩教給他們的。嘉靖皇帝因此嘉獎嚴嵩，令其兼領(lǐng)尚書俸祿。