公元221年，劉備登基稱帝之后，率領國內6萬多精銳進攻東吳。但是此時的劉備當真成了孤家寡人，身邊既沒有文臣也沒有武將，自己孤零零的東征。雖然軍隊不少，但是這只軍隊沒有大腦。最終劉備被陸遜擊敗，6萬大軍全軍覆沒。在這里有一很讓人費解的問題，劉備東征為什么沒有可靠的大將跟隨，又為什么沒有帶上諸葛亮，以至于最后一敗涂地。

就在劉備自稱漢中王以后，他手下的大將關羽做了一個讓人無奈的舉動。關羽率領荊州地區的軍隊主力北上進攻曹魏，但問題是在沒有其他軍隊配合的情況下，關羽的軍事行動屬于孤軍深入。更要命的是與東吳的關系，關羽坐鎮荊州時，與孫權集團的關系鬧的很僵。在進攻曹操的過程中，關羽又擅自征用了東吳的軍糧。這一舉動大大刺激了孫權，最終孫權聯合曹操夾擊關羽。關羽最終兵敗被殺，荊州地區這塊戰略要地被孫權控制。在此之后，劉備的水軍被死死的封在了三峽之內，再也沒有進攻東吳的機會。而對于劉備集團來說，喪失了荊州，就意味著兩路夾擊曹操的戰略計劃全面破產。劉備無論如何必須奪回荊州，這是一個必要的前提。

劉備決定出兵以后，諸葛亮提出了不同意見。諸葛亮不是不同意出兵，而是應該暫緩出兵。孫權和曹操雖然達成了同盟，但是這個同盟極不穩固。一旦他們之間發生矛盾，那劉備的機會就來了。但是被憤怒沖昏了頭腦的劉備執意要立刻進攻東吳、奪回荊州。張飛遇害之后，更加堅定了劉備東征的決心。客觀的說，劉備也有自己的考慮。現在孫權剛剛控制荊州，屬于立足未穩，自己現在進攻正是時機。一旦孫權在荊州站穩腳跟，即表示出現了變故，自己也未必能奪回荊州地區。所以劉備不停諸葛亮等人的勸告，留下諸葛亮守西川，自己帶領著6萬多軍隊開始了孤零零的東征。

劉備本來計劃由張飛為先鋒出征，但是就在出征的前夕，張飛被部下殺害。另一位大將黃忠已經病逝(三國演義中說黃忠死于戰場，純屬羅貫中的虛構)，而馬超和魏延要防御北方的曹操。至于趙云就更不可能了，趙云屬于在小說中被嚴重神化的人物，歷史中的趙云地位不高。所以在劉備出征時，身邊除了幾個不起眼的將領之外，沒有什么拿得出手的大將。在遇到什么問題時，只能劉備自己拿主意，根本沒有可以商量的人。這一情況間接導致了劉備東征的失敗，從各方面來看，劉備都不是陸遜的對手。劉備的軍事指揮能力屬于中等偏上，對于一般的對手還可以，但對付周瑜、陸遜這個級別的對手，他不戰敗才怪。

從當時的情況來看，劉備出征時非常希望諸葛亮能夠一起去，但是當時的局面注定了諸葛亮必須留守西川。劉備集團屬于外來戶建立的政權，西川本土勢力一直不服氣，他們在等待機會。現在荊州失守，劉備率兵東征正是好機會。如果諸葛亮也跟隨劉備出征，自己的老家益州很有可能爆發“顏色革命”。還有就是曹魏的威脅，曹操的兒子曹丕一直虎視眈眈。如果諸葛亮也跟隨劉備出征，西川地區就沒有一個可以掌控全局的任務。只依靠馬超和魏延根本擋不住曹丕，這樣的情況對于已經是危如累卵的蜀漢政權來說是十分危險的。所以諸葛亮必須留守西川，劉備大獲全勝最好，即便是兵敗回撤，自己也還有西川這片棲身之地。

諸葛亮對劉備的東征并不看好，所以他提前進行了一些準備。但劉備敗得那么慘，竟然會全軍覆沒，這是諸葛亮沒有料到的。本來諸葛亮的計劃是劉備率軍敗回，然后在積攢力量以圖將來。只可惜最終劉備只帶回來了幾百士兵，這回家底全部賠完。劉備集團鼎盛時的總兵力在12萬左右，關羽兵敗之后，損失了2萬軍隊;現在劉備兵敗，6萬大軍全軍覆沒，蜀漢政權的總兵力已經不到4萬。劉備的此次行動把自己的家底全部葬送，北方的曹魏擁兵40萬，東吳的總兵力也超過了20萬。劉備去世之后，把一個岌岌可危的爛攤子交給了諸葛亮。事已至此，蜀漢政權已經喪失了統一全國的機會。諸葛亮今后所有的努力都是在為這個政權延續時間，但是他無法挽救這個政權的命運。