1580年，西班牙國王腓力二世以葡萄牙國王曼諾爾外甥的身份兼任葡萄牙國王，組建“無敵艦隊”，使西班牙成為歐洲第一海上強國。在亞洲，葡萄牙在印度建立了殖民據點，占領了馬六甲，并征服了菲律賓群島。這時的西班牙殖民者打算利用菲律賓為基地來征服中國。1574年1月11日，殖民者雷克爾上書國王說：“如果陛下樂意調度，只要不到60名優良的西班牙士兵，就能夠征服和鎮壓他們(指中國人)。”1576年6月2日，西班牙駐菲總督桑德在給國王的信中說：“這項事業(指征服中國)容易實行，費用也少。”

中國地大物博、物產豐富是西班牙要侵略中國最重要的原因。16世紀末，西班牙人在征服了菲律賓之后，即開始積極考察、分析中國國情、民情，并對福建沿海進行偵察，熟悉航道并繪制地圖。1576年，桑德在給腓力二世的一份報告中詳細闡述了他的侵華計劃：“這項遠征需要4000到6000人，配備矛、槍、船、炮和所需要的彈藥”;“有2000到3000人，便足以占領所要占領的省份，用那里的港口和艦隊，組成海上最大的強國，這是十分容易的，征服一省之后，便足以征服全國。”

對國王游說成功后就準備好充足的兵力。侵華遠征軍計劃由1萬到1.2萬名西班牙士兵組成，另加5000名日本人。遠征軍總司令由菲律賓群島的總督擔任。軍隊由槍手、甲胄兵和毛瑟槍手等組成。派遣4艘大帆船的船員，以及三四名鑄炮者，還有12名武器和拋火器的工匠、一些能制瀝青的手工藝匠以及能造高舷側大帆船的船匠。此外，腓力二世命令印度總督送來500名奴隸，并派1名軍官到日本，通過日本的神甫招募軍隊。遠征中國最好有葡萄牙人參加，因為葡萄牙人在這一地區有經驗。對葡萄牙軍官委以重任，雙方協同作戰，互相配合。

進攻中國以菲律賓群島為軍事基地，西班牙遠征軍尋找了四條進攻中國的路線，并認為最佳航線應取道麥哲倫海峽。

在中國建立58個大主教、主教和一個總主教;建立一個新的有關稅賦的軍事制度;建立一系列爵位，如公爵、伯爵和侯爵，在中國委任4到6名總督，如同十五省的巡撫，擁有與其他殖民地總督一樣的權力;與北方蒙古族和解，打擊土耳其。在陸上建立自中國到西班牙的郵傳路線。腓力二世成為中國的主人后，他將成為柬埔寨、暹羅等中國屬國的君主。征服中國后，可保障印度從來自中國的商品獲得利潤，這對印度的殖民統治很重要。在中國的附屬國中建立統治權，以建立聯盟和通商，傳播基督教。中國人屆時可航行至秘魯及西班牙等殖民地，中國人和西班牙人的關系將進一步鞏固。西班牙可利用中國人作為他們的殖民勞力進入菲律賓，開發菲島。占領中國還可防止法國、英國及不同宗教和北方國家前來中國。

1587年，殖民主義者讓桑切斯到西班牙向國王面呈計劃書。腓力二世對該計劃大加贊賞，并積極準備采取行動。

16世紀中葉，英國通過圈地運動、血腥立法和海外掠奪，獲得迅速發展，同時強烈希望向外擴張。這種擴張與西班牙的利益發生激烈沖突，導致雙方兵戎相見。

1588年5月末，西班牙“無敵艦隊”從里斯本揚帆出航，遠征英國。這時“無敵艦隊”共有艦船134艘，船員和水手8000多人，搖槳奴隸2000多人，船上滿載2.1萬名步兵。8月8日，兩軍在法國加萊東北海上進行了激戰。由于西軍組織不力，“無敵艦隊”被打得七零八落。到10月，“無敵艦隊”僅剩43艘殘破船只返回西班牙，以近乎全軍覆沒的結局慘敗。

“無敵艦隊”的慘敗是西班牙國力衰敗的轉折點。更為嚴重的是，荷蘭從西班牙統治下獲得獨立后，國力不斷上升，與西班牙在各領域進行較量。它來到亞洲后，成為西班牙的第二大競爭對手，從而牽制了西班牙的力量。荷蘭殖民者斯佩伊貝格在描繪荷蘭在亞洲的戰略輪廓時談到：“依我的看法，建立我們在東印度的事業和成為摩鹿加群島(今印尼)主人的最好和惟一方法，就是派遣一支艦隊和武裝力量，直接到菲律賓，進攻在那里的西班牙人。”與英荷的戰爭使西班牙自顧不暇，腓力二世不愿意再在亞洲陷入與中國的長期戰爭中。在這種情況下，西班牙侵華計劃只得一擱再擱，直至最后流產。