“九一八”事變后，以李宗仁、白崇禧為首的“新桂系”積極主張抗日，支持全國(guó)的救亡運(yùn)動(dòng)。“七七”事變爆發(fā)后，“新桂系”立即在廣西實(shí)施軍事總動(dòng)員，不到一個(gè)月，桂系由原來(lái)的14個(gè)團(tuán)擴(kuò)編到40個(gè)團(tuán)，李宗仁更表示：“目前待命者可出師20萬(wàn)人，后備軍110余萬(wàn)人，將來(lái)可征30萬(wàn)人，可以與敵作殊死戰(zhàn)。”他還電告四川劉湘、云南龍?jiān)疲Ｍ麄儭氨葒?guó)難而后私仇的大義，參加抗戰(zhàn)”，而且將自己“數(shù)年來(lái)慘淡經(jīng)營(yíng)而頗具規(guī)模的兵工廠(chǎng)及廣西桂軍，悉數(shù)交給中央統(tǒng)籌管理”，蔣、桂矛盾得以緩和。

抗戰(zhàn)期間，桂系幾乎參與過(guò)所有抗戰(zhàn)重要戰(zhàn)役(如淞滬戰(zhàn)役、臺(tái)兒莊戰(zhàn)役、武漢會(huì)戰(zhàn)、徐州會(huì)戰(zhàn)、隨棗會(huì)戰(zhàn)、棗宜會(huì)戰(zhàn)、長(zhǎng)沙會(huì)戰(zhàn)、昆侖關(guān)戰(zhàn)役、桂林保衛(wèi)戰(zhàn)、常德保衛(wèi)戰(zhàn)等)。蔣介石要借用桂系力量來(lái)對(duì)付外來(lái)強(qiáng)敵，遂在1937年8月任命白崇禧為國(guó)民政府軍委會(huì)副參謀總長(zhǎng)，同時(shí)將桂系軍隊(duì)整編為三個(gè)集團(tuán)軍。10月20日，李宗仁就任第五戰(zhàn)區(qū)司令官，駐節(jié)徐州，其直轄的地區(qū)，有山東全省和長(zhǎng)江以北江蘇、安徽兩省的大部。當(dāng)時(shí)的規(guī)定，戰(zhàn)區(qū)司令有權(quán)直接指揮轄區(qū)內(nèi)的黨、政、軍機(jī)構(gòu)。歸德軍事會(huì)議后，蔣介石也就順?biāo)浦郏瑑?nèi)定李宗仁兼安徽省主席。此后抗戰(zhàn)八年中，安徽的抗戰(zhàn)都是在“新桂系”將領(lǐng)(李宗仁、廖磊、李品仙)領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行的。

李宗仁認(rèn)為，“安徽是中原腹地，政治影響甚大”，安徽雖以往“經(jīng)營(yíng)落后”且“大半破壞”，但民間武力甚厚，“江淮民氣”尤為可用，若政治、軍事配合，政府與人民一致，則“抗戰(zhàn)最后勝利之把握必能于皖省顯其端倪”。在就職當(dāng)天，李宗仁就宣布：“這次到安徽，目的在發(fā)動(dòng)安徽的民眾力量來(lái)保衛(wèi)安徽，保衛(wèi)中華民國(guó)，以達(dá)到抗戰(zhàn)最后勝利的目的。”他還發(fā)表《致全省各機(jī)關(guān)勵(lì)以三事電》，要求政府機(jī)構(gòu)人員做到以下三點(diǎn)，即“第一，不茍免——勖以守土死疆之精誠(chéng)，使人民知執(zhí)于衛(wèi)國(guó)之榮譽(yù)，改逃難怯心為赴難勇氣，忠勇守土者一體崇敬，畏難偷生者執(zhí)法以繩;第二，不茍得——勖以?xún)€以養(yǎng)廉之清節(jié)，使涓滴歸公，臨財(cái)茍得，營(yíng)私舞弊者，破除情面，嚴(yán)懲不貸;第三，不茍安——勖以臥薪嘗膽之精神，圖抗戰(zhàn)之勝利，奮發(fā)救亡，劍及履及者，從優(yōu)獎(jiǎng)勵(lì);醉生夢(mèng)死，敷衍塞責(zé)者，絕不徇縱。”

李宗仁特請(qǐng)來(lái)了章乃器擔(dān)任省政府常委兼秘書(shū)長(zhǎng)，負(fù)責(zé)日常工作，并邀請(qǐng)來(lái)安徽省內(nèi)的光明甫、沈子修、常藩侯等名士，組織“安徽省動(dòng)員委員會(huì)”，討論關(guān)于“如何發(fā)動(dòng)皖省人民武裝抗日以及改革省政問(wèn)題”。李宗仁還下令安徽省政府收容本省和蘇、魯?shù)仁〉牧魍鰧W(xué)生、青年，在六安辦起了鄉(xiāng)鎮(zhèn)人員訓(xùn)練班，準(zhǔn)備結(jié)業(yè)后分發(fā)到鄉(xiāng)鎮(zhèn)工作，同時(shí)重新委派了一批縣長(zhǎng)。李宗仁考慮到“只要民眾沒(méi)有憤怨不平之氣，社會(huì)沒(méi)有惶杌不安之象，民眾一定會(huì)起來(lái)自動(dòng)為國(guó)效命”，于是下令整頓治安和吏治。他宣布鏟除“營(yíng)私舞弊之貪官污吏，魚(yú)肉鄉(xiāng)民之土豪劣紳，不守紀(jì)律之武裝部隊(duì)，殺人劫舍之土匪強(qiáng)盜，敲榨善良之流氓地痞”，并諭告全省人民依法檢舉，就地告發(fā)，倘當(dāng)?shù)刎?fù)責(zé)官吏延不查究，更或自身犯法者，可以隨時(shí)向他本人申訴，一經(jīng)查明，立即嚴(yán)辦。李宗仁諭令各地行政人員切實(shí)禁絕4件事：“一、虐待應(yīng)征壯丁，擅加捆縛毆打;二、妄征民間財(cái)物，不給賠償;三、擅拉夫役，不給工錢(qián);四、藉征兵征工為名，斂錢(qián)肥己。”另外，還積極推進(jìn)整理財(cái)政，以求杜絕貪污浪費(fèi)。

1938年武漢失守前，桂系李品仙和廖磊的部隊(duì)在大別山麓擔(dān)任阻擊任務(wù)，在戰(zhàn)略上收到了遲滯敵軍的效果。國(guó)民政府要求五戰(zhàn)區(qū)所部“在以現(xiàn)態(tài)勢(shì)確保大別山之主戰(zhàn)地，積極擊破沿江及豫南進(jìn)犯之?dāng)场蓖猓皯?yīng)指定八個(gè)師以上兵力，在大別山設(shè)立游擊根據(jù)地，向皖北、豫東方面挺進(jìn)游擊”。9月，李宗仁以桂系張淦的第七軍、張義純的第四十八軍為主干，加上一些地方團(tuán)隊(duì)，組成了鄂豫皖邊區(qū)游擊部隊(duì)，以第二十一集團(tuán)軍司令廖磊為邊區(qū)游擊總司令，并兼任安徽省主席。

廖磊到任后，基本沿襲了李宗仁的政策。國(guó)民黨主力撤出徐州后，當(dāng)時(shí)的安徽臨時(shí)省會(huì)六安也面臨被迫遷移。CC系分子極力主張將省會(huì)遷向皖南第三戰(zhàn)區(qū)司令顧祝同的轄區(qū)，以擺脫新桂系對(duì)皖的控制。新桂系當(dāng)然反對(duì)，最后將省會(huì)遷到地處大別山區(qū)、同重慶的聯(lián)系不便的立煌(今金寨)。廖磊并規(guī)定，“用人必須由省府委派，各廳不能擅自任用”，將人事大權(quán)完全掌握在自己手中。他多次向軍隊(duì)和民眾發(fā)表演講，闡述放棄武漢的意義是為了“貫徹持久戰(zhàn)以消耗敵人”。廖磊指出他要做9件事：“一、征辟地方紳耆，延攬人才，共濟(jì)時(shí)艱;二、妥籌難民生計(jì)，成立難民救濟(jì)會(huì)，設(shè)立難民工廠(chǎng);三、蠲免淪陷區(qū)域田賦;四、推行農(nóng)村合作貸款，改正農(nóng)村經(jīng)濟(jì)，活動(dòng)金融流通;五、保障法幣流通;六、撲滅漢奸及偽組織;七、重行整編民眾武力，寇來(lái)大家出擊，無(wú)事各自歸農(nóng);八、鏟除貪污;九、肅清盜匪。”同時(shí)也向民眾提出3點(diǎn)希望：“一、堅(jiān)定必勝信心;二、協(xié)助軍隊(duì)作戰(zhàn);三、幫助政府除奸。”廖磊把民眾動(dòng)員、組織工作列為首要任務(wù)，親自確定了完備的工作計(jì)劃和方針，進(jìn)一步健全動(dòng)委會(huì)各級(jí)機(jī)構(gòu)，如在省動(dòng)委會(huì)增設(shè)了文化事業(yè)委員會(huì)、婦女工作委員會(huì)，以開(kāi)展敵后文化、婦女工作。廖磊還著手將各地方武裝統(tǒng)一改編為“抗日人民自衛(wèi)軍”，分為六路，人數(shù)達(dá)十萬(wàn)之眾，命他們?cè)诨春觾砂兜貐^(qū)向敵開(kāi)展游擊。經(jīng)廖磊的一番經(jīng)營(yíng)，安徽“竟形成令人羨慕的小康之局”，“比大后方還要安定繁榮”。

1939年秋，廖磊因高血壓逝于立煌。由于廖磊主持皖政不過(guò)一年，很多工作僅處于起步階段，李宗仁、白崇禧隨后推薦“新桂系”的李品仙繼任安徽省府主席，得到國(guó)民政府的認(rèn)可。李品仙上任后強(qiáng)調(diào)，“要鞏固大別山敵后作戰(zhàn)之根據(jù)地，勢(shì)須先將安徽省加以整頓和建設(shè)，把政治、經(jīng)濟(jì)、文化統(tǒng)統(tǒng)動(dòng)員起來(lái)，支援軍事需要，使其成為敵后堅(jiān)強(qiáng)的堡壘”。為了表示公正無(wú)私，他將桂系立煌、霍山、六安三縣縣長(zhǎng)以貪污、走私罪拘拿執(zhí)辦，不料卻引起其他桂系的憤慨，聯(lián)合告到了李宗仁那里，風(fēng)波好久不能平息。“新桂系”控制安徽時(shí)期，曾設(shè)立了“安徽省貨檢處”和“立煌企業(yè)公司”，使之成為他們部隊(duì)經(jīng)濟(jì)的兩大支柱。1941年春，湯恩伯部進(jìn)駐豫皖邊，與李品仙爭(zhēng)奪財(cái)源。李宗仁當(dāng)即告誡湯恩伯：“別的省可以由你處理，安徽的事你不能管”，但中央軍依然我行我素。由于國(guó)民黨內(nèi)部?jī)A軋，1942年底，桂系自夸為“金城湯池”的立煌，被幾千日軍攻入，一把火讓“公私財(cái)產(chǎn)的損失無(wú)法估計(jì)”。等到援軍趕到，日軍已自行撤退。雖然如此，通過(guò)抗戰(zhàn)，桂系對(duì)安徽軍政大權(quán)的控制終于建立起來(lái)。