室町幕府末期，隨著葡萄牙人和西班牙人先后到達日本，天主教在日本迅速傳播。到十六世紀八十年代，東到美濃，西至薩摩，教堂之數達二百余座，教徒約十五萬人。十七世紀初，德川家康開創江戶幕府。面對日益強大的天主教勢力，家康感到了威脅，下令“禁教”。此時九州島上的島原藩由松倉重政任藩主，松倉重政對于天主教徒實行殘酷而血腥的鎮壓。1630年松倉重政死后，其子松倉勝家繼任藩主，更為殘暴。在島原藩的近鄰，天草島所屬的唐津藩，天主教徒同樣受到非人的待遇。

自寬永十一年(1634年)起，島原、天草地區連續發生天災，民不聊生。在幕府殘暴的統治下，終于爆發了江戶時代最大的一次農民起義“島原之亂”。在天草四郎的領導下，起義軍迅速占領島原半島南部的原城，于城上豎立起十字架，掛上畫有十字架和圣像的旗幟。據統計，參加起義的島原、天草農民共三萬七千余人，其中有戰斗力的為一萬三千余人。

12月9日、12日，幕府先后接到島原、天草農民起義的消息，急派板倉重昌為幕府專使，赴九州鎮壓起義軍。板倉到達九州后，對起義軍發動兩次進攻，均告失敗。因此，幕府再派松平信綱前往九州督戰。獲此消息后，板倉感到幕府對自己不信任。寬永十五年(1638年)元旦，在松平信綱到達九州之前，板倉對原城起義軍發動了突擊進攻。在原城義軍的奮力抗戰下，板倉軍隊大敗，損失三千九百余人，板倉重昌戰死。松平信綱到達九州后，以板倉的失敗為教訓，改變戰術，圍而不攻，企圖等待城中糧盡，義軍自動瓦解。與此同時，幕府居然乞求荷蘭人炮擊原城，仍不湊效，而這種乞求外援背叛民族的行為遭受義軍的唾罵與不齒。幕府想盡辦法，天主教的旗幟仍然飄揚在原城城頭。

然而，由于圍城，糧食缺乏，義軍戰斗力下降。寬永十五年(1638年)2月28日，幕府軍發動十余萬軍隊對義軍發起總攻擊，因饑餓力衰，義軍大敗，原城陷落。天草四郎及其屬下全部義軍壯烈戰死。島原、天草農民起義宣告失敗。

一般人認為，江戶幕府奉行“鎖國”政策，導致日本近代落后不振，一度遭到西方列強的侵略，然而實際上，日本的情況和中國明清兩代并不相同，并且幕府的“鎖國”是有一個啟動過程的，并非始自德川家康。江戶幕府的所謂“鎖國”，其實鎖的是南蠻貿易。豐臣秀吉在世的時代，就曾經下令嚴禁天主教傳教，勒令凡日本國人都不得信奉這種異國邪教，等到秀吉去世，德川家康為了加強對外貿易，一開始并沒有重申禁令，不僅如此，他還優待新近航來日本的英國和荷蘭商人。家康曾經任命英國航海長威廉·亞當斯作為自己的通商顧問，賜予三浦半島二百五十石的俸祿，亞當斯因此躋身幕府旗本之列，并且取了一個日本名字叫做三浦按針，按針在日語中有領港、領航之意。

在德川家康類似舉措的鼓勵下，各地諸侯也紛紛大力發展南蠻貿易，伊達政宗就曾派家臣支倉常長前往歐洲，謁見羅馬教皇和西班牙國王，要求通商。據說常長本人因此直接得到教皇的洗禮，被授予羅馬公民權。